Er is veel onderzoek verricht naar de oorzaak van fibromyalgie. Doordat er lange tijd gedacht werd dat de oorzaak lag bij de spanning in de spieren, werden de onderzoeken vooral toegespitst op spierweefsel. Er werden afwijkingen gevonden, maar deze afwijkingen bleken ook voor te komen bij mensen zonder fibromyalgie. Het zijn afwijkingen die voorkomen als een spier, om wat voor reden dan ook, een tijdlang aangespannen is geweest en de bloedtoevoer niet optimaal was. De aandoening valt dus niet te verklaren door afwijkingen in het spierweefsel.

Omdat de spanning van de spieren niet in de spieren zelf wordt geregeld, maar in de hersens, wordt ook wel gedacht dat de oorzaak in deze richting gezocht moet worden. De hersens regelen allerlei lichamelijke processen. Sommige processen kunnen we sturen met onze wil, bijvoorbeeld een arm of een been bewegen. Processen die voor ons voortbestaan van levensbelang zijn, zoals hartslag, ademhaling, doorbloeding van de huid en spierspanning, onttrekken zich aan onze wil. Niemand kan bijvoorbeeld op commando blozen of pijn voelen. De hersenen regelen dit automatisch, in nauwe wisselwerking met hormonale klieren en het afweersysteem. Als er iets mis is met de afstemming tussen deze systemen kunnen allerlei klachten ontstaan.
Onderzoek heeft laten zien dat er soms bij mensen met fibromyalgie veranderingen zijn in de wisselwerking tussen hersenen en hormonale klieren. Waardoor deze veranderingen ontstaan en hoe ze te beïnvloeden zijn, is nog niet bekend. Ook is nog niet bekend of ze een gevolg of een oorzaak zijn van de aandoening.

Sommige onderzoekers zoeken de oorzaak in de richting van een verstoring van het mechanisme waarmee we alle prikkels die uit de buitenwereld op ons af komen, selecteren. Deze selectie vindt plaats, omdat er anders meer informatie op ons afkomt dan we kunnen verwerken. Ook is het mogelijk dat het lichaam bepaalde prikkels beleeft als pijn, terwijl deze normaal geen pijn opleveren. Kleine zaken ervaren we als pijnlijke kwesties, zonder dat daar controle over bestaat. Bij mensen met fibromyalgie zou die selectie mogelijk minder plaatsvinden. Er zijn echter nog steeds geen harde onderzoeksresultaten bekend die over deze theorieën uitsluitsel geven.

Kortom: Men weet nog weinig met zekerheid te zeggen over de oorzaak. Wel is inmiddels duidelijk geworden dat fibromyalgie geen ontstekingsziekte is, niet tot schade leidt, en waarschijnlijk niet erfelijk is.